Il sistema del complemento e la sua importanza nella risposta immunitaria
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Il sistema del complemento è cruciale per la difesa immunitaria innata, attivandosi attraverso vie alternative per l'opsonizzazione e l'eliminazione dei patogeni. Proteine regolatrici come il Fattore H e il Fattore I mantengono l'equilibrio, prevenendo danni ai tessuti autoctoni e modulando la risposta infiammatoria.
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Attivazione della via alternativa del complemento
Il sistema del complemento, parte integrante della risposta immunitaria innata, può essere attivato tramite diverse vie, inclusa la via alternativa. Quest'ultima si innesca con l'idrolisi spontanea di C3 nel plasma, generando C3(H2O). Il fattore B si associa a C3(H2O) e viene clivato dal fattore D in Ba e Bb. Il frammento Bb, rimanendo legato a C3(H2O), forma il complesso C3(H2O)Bb, conosciuto come C3 convertasi solubile, capace di scindere ulteriori molecole di C3 in C3a e C3b. Il C3b può ancorarsi alle superfici cellulari e, se non neutralizzato, interagisce con il fattore B per costituire il complesso C3bBb sulla superficie cellulare, che rappresenta la C3 convertasi della via alternativa. Tale complesso è intrinsecamente instabile, ma può essere stabilizzato dal fattore P, che si lega a C3 o C3(H2O) e viene secreto dai neutrofili. La C3 convertasi della via alternativa è fondamentale per l'opsonizzazione e l'attivazione dei componenti terminali del complemento, facilitando l'eliminazione dei patogeni.Regolazione dell'attivazione del complemento
La regolazione dell'attivazione del complemento è essenziale per prevenire danni ai tessuti autoctoni. Le cellule dell'ospite sono dotate di proteine regolatrici sia di membrana che plasmatiche che interagiscono con C3b per evitare l'attivazione inappropriata del complemento. Il Fattore H si lega a C3b sulle cellule ospiti, mentre il Fattore I, una serina proteasi circolante, cliva e inattiva C3b con l'assistenza di cofattori come il Cofattore di membrana di proteolisi (MCP o CD46). Altre proteine regolatrici comprendono il Fattore che accelera il decadimento (DAF o CD55), che impedisce il legame del fattore B con C3b o disloca Bb da una convertasi già formata, e CD59 o protectina, che blocca l'assemblaggio del complesso C5b678 impedendo l'adesione di C9 e la conseguente formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC).La formazione delle convertasi C3 e C5
La formazione della C3 convertasi rappresenta un punto di convergenza per le tre vie di attivazione del complemento: classica, lectinica e alternativa. Questa convertasi scinde C3 in C3b e C3a, mentre la C5 convertasi, che si forma con l'aggiunta di una molecola di C3b alle C3 convertasi, cliva C5 in C5b e C5a. C5b innesca le fasi terminali dell'attivazione del complemento, mentre C5a è un potente agente proinfiammatorio. La C5 convertasi lega C5 attraverso il componente C3b e lo scinde mediante l'azione delle serina proteasi C2b o Bb, a seconda della via di attivazione.Formazione del complesso di attacco alla membrana
Il complesso di attacco alla membrana (MAC) costituisce l'epilogo dell'attivazione del complemento, culminando nella lisi dei patogeni. C5b, una volta formato, recluta C6 e C7, che si ancorano al bilayer lipidico. Successivamente, C8 si lega al complesso e penetra nella membrana cellulare, mentre molteplici molecole di C9 si polimerizzano formando un poro. Questo meccanismo di difesa è vitale contro le infezioni, in quanto compromette l'integrità della membrana dei patogeni, portando alla loro distruzione.Recettori del complemento e risposta infiammatoria
I recettori del complemento, quali CR1, CR2, CR3 e CR4, sono presenti sulla superficie delle cellule immunitarie e svolgono ruoli cruciali, inclusa la promozione della fagocitosi e la modulazione della migrazione leucocitaria. I recettori per C5a e C3a sono accoppiati a proteine G e mediano effetti proinfiammatori. I frammenti del complemento C5a e C3a incrementano la permeabilità vascolare e stimolano il reclutamento dei leucociti verso i siti di infezione, contribuendo all'infiammazione locale e facilitando l'eliminazione dei patogeni.Deficit del complemento e patologie correlate
I deficit del sistema del complemento possono aumentare la suscettibilità alle infezioni. Le deficienze dei componenti C5-C9 sono associate a infezioni ricorrenti da Neisseria, mentre la carenza di C3 o dei fattori che promuovono la formazione di C3b può incrementare il rischio di infezioni batteriche polimicrobiche. Patologie come l'edema angioneurotico ereditario, dovuto alla deficienza di C1 inibitore (C1INH), e l'emoglobinuria parossistica notturna, causata da una mutazione che compromette l'ancoraggio di CD59 e DAF alla membrana cellulare, sottolineano l'importanza del sistema del complemento nella difesa contro le infezioni e nella regolazione delle risposte immunitarie.
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Attivazione del sistema del complemento
Vie di attivazione
Il sistema del complemento può essere attivato tramite diverse vie, inclusa la via alternativa
Formazione della C3 convertasi
Ruolo del fattore B e del fattore D
Il fattore B si associa a C3(H2O) e viene clivato dal fattore D per formare il complesso C3(H2O)Bb, noto come C3 convertasi solubile
Stabilizzazione del complesso C3 convertasi
Il complesso C3 convertasi può essere stabilizzato dal fattore P, secreto dai neutrofili, per facilitare l'opsonizzazione e l'attivazione dei componenti terminali del complemento
Regolazione dell'attivazione del complemento
Proteine regolatrici
Le cellule dell'ospite sono dotate di proteine regolatrici che interagiscono con C3b per prevenire l'attivazione inappropriata del complemento
Ruolo del Fattore H e del Fattore I
Il Fattore H si lega a C3b sulle cellule ospiti, mentre il Fattore I cliva e inattiva C3b con l'assistenza di cofattori come il Cofattore di membrana di proteolisi (MCP o CD46)
Ruolo del sistema del complemento nella difesa contro le infezioni
Attivazione del sistema del complemento e lisi dei patogeni
La formazione della C3 convertasi rappresenta un punto di convergenza per le tre vie di attivazione del complemento e porta alla lisi dei patogeni attraverso la formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC)
Ruolo dei recettori del complemento
Funzioni dei recettori
I recettori del complemento, come CR1, CR2, CR3 e CR4, svolgono ruoli cruciali nella promozione della fagocitosi e nella modulazione della migrazione leucocitaria
Ruolo dei recettori per C5a e C3a
I recettori per C5a e C3a, accoppiati a proteine G, mediano effetti proinfiammatori che contribuiscono all'infiammazione locale e alla difesa contro le infezioni
Deficit del sistema del complemento e conseguenze
Aumento della suscettibilità alle infezioni
I deficit dei componenti C5-C9 sono associati a infezioni ricorrenti da Neisseria, mentre la carenza di C3 o dei fattori che promuovono la formazione di C3b può incrementare il rischio di infezioni batteriche polimicrobiche
Patologie correlate ai deficit del sistema del complemento
Edema angioneurotico ereditario
L'edema angioneurotico ereditario, dovuto alla deficienza di C1 inibitore (C1INH), sottolinea l'importanza del sistema del complemento nella difesa contro le infezioni
Emoglobinuria parossistica notturna
L'emoglobinuria parossistica notturna, causata da una mutazione che compromette l'ancoraggio di CD59 e DAF alla membrana cellulare, evidenzia il ruolo del sistema del complemento nella regolazione delle risposte immunitarie
Il sistema del complemento e la sua importanza nella risposta immunitaria
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Ruolo del fattore B nella via alternativa
Si associa a C3(H2O) e viene clivato in Ba e Bb da fattore D; Bb forma C3 convertasi solubile.
01
Funzione della C3 convertasi solubile C3(H2O)Bb
Scinde ulteriori molecole di C3 in C3a e C3b, avviando l'opsonizzazione.
02
Formazione della C3 convertasi della via alternativa
C3b si lega alla superficie cellulare e interagisce con fattore B per formare il complesso C3bBb.
